Clostridium (Clostridioides) difficile Infektion

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Clostridium (Clostridioides) difficile Infektion kommt eine große Bedeutung als Erreger (nosokomialer) Antibiotika-assoziierter Durchfallerkrankungen zu. Auslösenden Pathogenitätsfaktoren sind die von Clostridioides difficile gebildeten Toxine.

Erreger

Bei Clostridioides difficile (früher Clostridium difficile) handelt es sich um ein anaerob wachsendes, grampositives Stäbchenbakterium mit Fähigkeit zur Bildung aerotoleranter Sporen. Es kommt ubiquitär auf der Welt vor und besitzt eine hohe Umweltresistenz. Zudem sind die meisten Warmblüter in der Lage Clostridioides difficile auszuscheiden. Dabei handelt es sich um das Enterotoxin A (tcdA) und das Cytotoxin B (tcdB), wobei die meisten Stämme beide Toxine bilden. Es gibt aber auch Stämme, die nur das Cytotoxin B bilden. Der Fokus der Forschung wird heutzutage auf das Cytotoxin B gerichtet, da dies in Zellkulturen am besten in der Lage ist andere Zellen abzutöten. Ein weiteres Toxin ist das binäre Toxin (cdtA/B), welches sich überwiegend bei hypervirulenten Stämmen findet. Es erscheint, dass das binäre Toxin eine Schädigung des Cytoskeletts verursacht um dann mit einer Lasso-artigen Ausstülpung andere Clostridiodes difficile Bakterien "einfängt".

Meldepflicht

Schwere Clostridiodes difficile Infektionen (CDI; C. diff. Infektionen) sind bei Vorliegen eines toxischen Megakolons, Ileus und Perforation meldepflichtig (meldepflichtig nach § 6 Abs. 1 Nr. 5a des IfSG). In Sachsen sind sämtlich C. diff. Infektionen meldepflichtig.

Risikofaktoren

• stattgehabte Antibiotikatherapie in den vergangenen vier Wochen
  • besonders nach Therapie mit einem "4-C" Antibiotikum
  • Clindamycin
  • (Fluor-)Chinolone
  • Cephalosporine (V.a. 3. Generations Cephalosporine)
  • Aminopenicilline
  • aber auch nach Therapie mit irgendeinem anderen Antibiotikum
• Therapie mit einem Protonenpumpenhemmer
• Therapie mit einem H2-Rezeptor-Antagonisten
• ältere Menschen (ausbleibende Immunantwort)

Diagnostik

Die Diagnostik basiert auf einem Zwei-Stufigen-Algorithmus. Hierzu wird ein sensitiver initialer Suchtest mit einem Bestätigungstest für Toxine kombiniert. Ungeeignet für die Routinediagnostik sind dagegen die Anlage eine Kultur, stellen aber den Goldstandard für weitere Spezialuntersuchungen wie Antibiotikaresistenztestung und Ribotypisierung dar. Eine weitere Möglichkeit stellt die Coloskopie dar, welche bei Vorliegen einer pseudomembranösen Colitis beweisend sein kann.

mikrobiologische Diagnostik auf C. diff.
Methode	Beschreibung
Glutamat-Dehydrogenase (GDH)	initialer Suchtest hohe Sensitivität hoher negativ prädiktiver Wert positive Proben benötigen Bestätigungstest
Toxin A und B	Bestätigungstest für GDH-positive Proben bei negativen Ergebnis wird NAAT (*) empfohlen (3-Schritt-Algrithmus)
NAAT	als Suchtest für Toxine nicht empfohlen nur bei negativen Toxin A/B und positiven GDH-Proben
anaerobe toxigene Kultur	Spezialuntersuchungen für Antibiotikaresistenztestung und Ribotypisierung dar eingeschränkte Bedeutung für Frühdiagnostik kommt bei kritisch kranken und bei Ausbrüchen zum Einsatz

NAAT = Genomnachweise mit Nukleinsäure-Amplifikationstests

Therapie

• Auslösende Antibiotikatherapie nach Möglichkeit beenden
• eventuell Umstellen der Antibiotikatherapie auf Tetracyclin oder Tigecyclin
• ausreichende Volumensubstitution
• Beendigung Protonenpumpenhemmer Gabe

C. diff. Therapie
Schweregrad	Initialtherapie	1. Rezidiv	2. Rezidiv
Standard-Therapie	Vancomycin 4x 125 mg po über 10 Tage oder Fidaxomycin 2x 200 mg po über 10 Tage	Fidaxomycin 2x 200 mg po über 10 Tage oder Fidaxomycin plus Bezlotuxumab	wenn zunächst Vancomycin gefolgt von Fidaxomycin, dann Kombination Fidaxomycin mit Bezlotuxumab oder fäkaler Mikrobiomtransfer (FMT) in Erwägung ziehen
"High risk" Rezidiv Patienten	Fidaxomycin 2x 200 mg po über 10 Tage oder Vancomycin 4x 125 mg po über 10 Tage	Fidaxomycin 2x 200 mg po über 10 Tage plus Bezlotuxumab	fäkaler Mikrobiomtransfer (FMT) in Erwägung ziehen
schwere CDI/orale Therapie unmöglich	Metronidazol 3x 500 mg iv über 10 Tage plus 4x 500 mg Vancomycin per MS über 10 Tage

Bei Fidaxomycin handelt es sich um ein Antibiotikum aus der Klasse der Makrozykline, Die Therapiekosten sind hoch. Vor Therapie ist daher Rücksprache mit dem zuständigen Chef-/Oberarzt/ABS-Experten und Apotheker zu halten!

Bei Bezlotoxumab handelt es sich um einen Humanen, monoklonalen Antitoxin-Antikörper, welcher an C. diff. Toxin B bindet und dessen Aktivität neutralisiert. Die Therapiekosten sind sehr hoch. Vor Therapie ist daher Rücksprache mit dem zuständigen Chef-/OberarztABS-Experten und Apotheker zu halten!

Rezidiv Therapie

gemäß der Leitlinien-Empfehlung sollte die Therapie nach einen Rezidiv nicht abrupt sondern ausschleichend beendet werden. Hierzu sind sowohl Fidaxomycin also auch Vancomycin möglich. Allerdings ist die Therapie Fidaxomycin mit erheblichen Mehrkosten verbunden.

Ausgehend von einer schwerer C. diff. assoziierten Diarrhöe/Rezidivs mit einer Dosis von 500mg Vancomycin p.o. ergibt sich folgendes mögliches Regime nach initialer 10-tägiger Therapie:

• 4x 250 mg po für 7 Tage
• 4x 125mg po für 7 Tage
• 3x 125 mg po für 7 Tage
• 2x 125 mg po für 7 Tage
• 1x 125mg po für 7 Tage

Bei einer Therapie mit 125mg Vancomycin po ergibt sich folgendes mögliches Regime:

• 4x 125 mg po für 7 Tage
• 3x 125mg po für 7 Tage
• 2x 125 mg po für 7 Tage
• 1x 125 mg po für 7 Tage