Endokarditis
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Die Endokarditis ist eine, meist durch bakterielle Erreger verursachte, Infektion des Endokards (IE). Häufig ist dabei das Endokard der Herzklappen betroffen. Dieses setzt sich aus mehreren Schichten zusammen, dem einschichtigen Plattenepithel (Endothel), dem Stratum subendotheliale, dem Stratum myoelasticum und der Tela subendocardialis. Ursache ist die hämatogene Absiedelung von Erregern meist an den Herzklappen aufgrund einer Bakteriämie, für die verschiedenste Ursachen in Frage kommen.
Risikofaktoren
Risikofaktoren sind:
- unsterile venöse Injektionen (v.a. bei Drogenabusus)
- infizierte intravasale Katheter
- Zahnmedizinische Eingriffe
- Operationen sowie Infektionen anderer Organe (Spondylodiszitis, Harnwegsinfekte, etc.)
- chronische Wundinfektionen
Endokarditis Team[1]
Untersuchungen haben ergeben, dass bei einem interdisziplinären Behandlungsansatz der infektiösen Endokarditis, die Ein-Jahres-Mortalität gesenkt wird.[2] Dieses Team sollte sich im Idealfall wie folgt zusammensetzen:
- Kardiologe-/in
- Infektiologe-/in
- Herzchirurg-/in
- Neurologe-/in
- Anästhesist-/in
- Mikrobiologe-/in
Da davon auszugehen ist, dass an an vielen Häusern weder ein Infektiologe noch ein Mikrobiologe vorhanden ist, sollte das Team mindestens aus Kardiolog:innen, Anästhesist:innen und ABS Expert:innen bestehen.
Merkmale des Teams:
- Rolle des Teams
- regelmäßiges Treffen der Teams zur Fallbesprechung um Behandlungsstrategie festzulegen
- Festlegung des Nachbehandlungsregimes
- Sicherstellung einer ärztlichen Nachsorge nach 1, 3, 6 und 12 Monaten nach Krankenhausentlassung
- das Endokarditis-Team sollte an nationalen Registern angebunden sein
- Patienten mit komplizierter IE sollten frühzeitig an einem Referenzzentrum vorgestellt und ggf. überwiesen werden.
- bei Patienten mit unkomplizierter IE sollte bei Bedarf eine konsiliarische Vorstellung an einem Referenzzentrum erfolgen
- unmittelbare Verfügbarkeit von: TTE, TEE, Mehrschicht-CT, MRT, nuklearmedizinische Bildgebung
- .Unmittelbarer Zugang zur Herzchirurgie in frühen Erkrankungsstadien, insbesondere in Fällen von komplizierter IE (HI, Herz-Abszess, große Vegetation, neurologische oder embolische Komplikation)
- das Endokarditis-Team an einem Referenzzentrum sollte aus allen geforderten Fachrichtungen bestehen
Erreger
Häufige Erreger einer infektiösen Endokarditis
- Staphylococcus aureus (30%)
- Orale (vergrünende) Streptokokken (15%)
- koagulase negative Staphylokokken (10%)
- Enterokokken (10%)
- Streptococcus gallolyticus (früher: S. bovis) (7%)
-
Bakterien der HACEK Gruppe (2%)
- Haemophilus spp.
- Aggregatibacter paraphrophilus
- Aggregatibacter actinomycetemcomitans
- Cardiobacterium hominis
- Eikenella corrodens
- Kingella kingae
Diagnostik
Die Diagnose einer infektiöse Endokarditis wird oftmals erst mit Verzögerung gestellt, so ist die Ursache eines Fiebers unklarer Genese (FUO) nicht selten die IE. Eckpfeiler der Diagnostik ist daher die Echokardiographie und die mikrobiologische Diagnostik.
Vorgehen bei klinischen Verdacht einer IE
Bildgebung
- transthorakale Echokardiographie (TTE)
- transösophagiale Echockardiographie (TEE) bei:
- Klappenprothese, intrakardiales Fremdmaterial
- schlechte TTE-Qualität
- positiver Befund
- bei negativen Befund aber klinisch hochgradigen Verdacht auf eine IE
- keine TEE bei:
- negativen TTE Befund und geringen klinischen Verdacht auf eine IE
Bei initial negativem TEE aber fortbestehendem Verdacht einer IE sollte das TTE und/oder TEE binnen 5–7 Tagen wiederholt werden |
Mikrobiologie
- Abnahme von mindestens 2x Paar Blutkulturen (in 85% der Fälle positiv)
- bei vorhandenem liegenden zentralen Venenkatheter Abnahme mindestens einem Paar Blutkulturen
Kultur-negative IE (BCNIE)
- mögliche Ursachen:
- vorangegangene Antibiotika Therapie
- Infektion mit schlecht oder gar nicht kultivierbaren Erregern
- Fehler bei Blutkultur Abnahme
- Vorgehen bei BCNIE und weiter klinischen Verdacht
- Serologie auf: Coxiella burnettii, Bartonella henselea, Bartonella quintana, Legionella pneumophila, Brucella spp., Mycoplasma spp., Aspergillus spp.
- sollte die Serologie ebenfalls negativ ausfallen und weiter hochgradigen Verdacht und vorliegenden Vegitationen, PCR auf: Staphylococcus aureus, Tropheryma whipplei, Pilze, Escherichia coli, Streptococcus gallolyticus, Streptococcus mitis, Enterokokken
Der Nachweis von Streptococcus gallolyticus (Viridans Gruppe) besitzt eine hohe Assoziation mit einem Colon-Ca und chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen. Bei Nachweis Coloskopie indiziert. |
Labordiagnostik
- Standardlabor inkl. Diff. Blutbild, LDH, GOT/GPT, yGT, AP, Bili, Harnstoff, Krea, ProBNP, CRP, PCT
- bei Kultur-negativer Endokarditis: Rheumafaktor (RF), ANA und Urinstatus (Hinweis auf Glomerulonephritis?)
- gegebenenfalls arterielle/kapilliäre BGA
Duke Kriterien
Zur Diagnosestellung werden die Duke-Kriterien herangezogen, hier in der modifizierten Version:[3]
modifizierte Duke Kriterien | |
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Hauptkriterien | |
positive Blutkulturen | Nachweis von Endokarditis typischen Erregern in 2 separaten Blutkulturen
Nachweis anderer Erreger
Nachweis von Coxiella burnetii
|
positive Bildgebung (modifiziert nach ESC Guidline 2015) |
|
Der Nachweis von Streptococcus gallolyticus (Viridans Gruppe) besitzt eine hohe Assoziation mit einem Colon-Ca und chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen. Bei Nachweis Coloskopie indiziert. |
modifizierte Duke Kriterien |
---|
Nebenkriterien |
|
Interpretation der (modifizierten) DUKE Kriterien[4]
- sichere Diagnose
- 2 Hauptkriterien erfüllt
- 1 Hauptkriterium und 3 Nebenkriterien erfüllt
- 5 Nebenkriterien erfüllt
- Histologie einer Herzklappe / Vegetation / Abszess, die eine aktive Endokarditis bestätigt
- Nachweis von Erregern aus OP Material (Herzklappen, Abszess, Vegetationen, Emboli)
- 1 Hauptkriterium und 1 Nebenkriterium erfüllt
- 3 Nebenkriterien erfüllt
- Eindeutige alternative Diagnose
- Rückgang der klinischen Manifestationen nach ≤4 Tagen Antibiotikatherapie
- Keine Beweise in OP / Autopsie für infektiöse Endokarditis nach Antibiotikatherapie ≤4d
- Klinische Kriterien für eine mögliche oder sichere infektiöse Endokarditis sind nicht erfüllt
Endokarditis Prophylaxe
Welche Patienten erhalten eine Endokarditis Prophylaxe?
- Patienten mit Z.n. Klappenersatz, inkl. TAVI
- stattgehabter Endokarditis
- Patienten mit jeder Form von angeborenen, zyanotischen Herzfehlern
- Patienten mit angeborenen Herzfehlern, die operativ versorgt wurden
- mit Fremdmaterial (erste 6 Monate post-OP) oder
- bei weiterhin bestehendem Rest-Shunt oder Klappeninsuffizienz (lebenslang)
- Z.n. Herztransplantation mit Valvulopathie
Wann sollte eine Endokarditis Prophylaxe erfolgen?
- vor zahnärztlichen Eingriffen mit zu erwartender Verletzung von
- Zahnfleisch
- Mundschleimhaut
- periapikale Region inklusive Wurzelkanalbehandlungen
Wann sollte keine Endokarditis Prophylaxe erfolgen?
- lokale Anästhetikainjektion in nicht infizierte Bereiche
- oberflächliche Karies-Behandlung
- Anpassung prothetischer oder kieferorthopädischer Verankerungselemente bzw. Klammern
- orodentale Nahtentfernung
- Traumata der Lippen und oralen Mukosa
- Physiologischer Milchzahnverlust
- Diagnostische Bronchoskopie, Laryngoskopie, Gastroskopie, Koloskopie und Zystoskopie
- bei interventioneller Endoskopie ggf. Vorgabe der perioperativen Antibiotikaprophylaxe beachten
- Transösophageale Echokardiographie
- endotracheale oder transnasale Intubation
- vaginale Entbindung und Sectio cesarea
Wie sollte eine Endokarditis Prophylaxe durchgeführt werden?
a) bei Erwachsenen:
- 30 - 60 min vor Eingriff
- Amoxicillin 2g po oder
- Ampicillin 2g iv
bei gesicherter Penicillin Allergie:
- 30 - 60 min vor Eingriff
- Clindamycin 600 mg po/iv
b) bei Kindern:
- 30 - 60 min vor Eingriff
- Amoxicillin 50mg/kg KG po oder
- Ampicillin 50mg/kg KG iv
bei gesicherter Penicillin Allergie:
- 30-60 min vor Eingriff
- Clindamycin 20 mg/kg po/iv
Therapie
Die kalkulierte Therapie der infektiösen Endokarditis sollte unter Berücksichtigung verschiedener Aspekte erfolgen. Zum einen muss bei vorhandenem Herzklappenersatz der Zeitpunkt der Implantation berücksichtigt werden. Klappen die in den zurück liegenden 12 Monaten implantiert wurden, gelten als prosthetic valve endocarditis (PVE). Herzklappen die bereits vor mehr als 12 Monaten implantiert wurden, werden als Nativklappen Endokarditis behandelt, da davon ausgegangen werden kann, dass das Material bereits von Gewebe überzogen ist. Man kann die auch als:
- early-onset PVE: < 12 Monate
- late-onset PVE: > 12 Monate
bezeichnen.
Zusätzlich sollte die early-onset und die "healthcare associated IE" Methicillin-resistente Staphylokokken und gramnegative Erreger mit einschließen. Bei den early-onset PVE ist die Endothelialisierung der implantierten Klappen noch nicht abgeschlossenen. Daher müssen hier in einem sich möglicherweise gebildetetn Biofilmen langsam wachsende Erreger mit reduziertem Stoffwechsel berücksichtigt werden. Diese zeigen häufig eine Toleranz gegenüber Antibiotika.
Grundsätzliches zur Antibiotika Auswahl:
- Bei Methicillin-sensiblen Staphylococcus aureus (MSSA) sind Glykopeptide (Vancomycin) signifikant schlechter wirksam als Betalaktam-Antibiotika. Alternativen zu Vancomycin sind Daptomycin oder Teicoplanin[5]
- dies lässt sich auf einen (zumindest gegen Staphylococcus aureus) nicht in allen Konzentrationen bakteriziden Wirkmechanismus und auf deren schlechtere Gewebegängigkeit zurückgeführen
- Gentamicin ist ein stark nephro- und ototoxisches Medikament. Daher sind regelmäßige Talspiegelbestimmungen und Anpassung an die Nierenfunktion obligat.
- Anwendung von Vancomycin erfordert ebenfalls eine Talspiegelbestimmung
- Daptomycin darf nicht mit Simvastatin verabreicht werden. Wöchentliche CK Bestimmung obligat
Oralisierung
Grundsätzlich sollte eine Endokarditis durch eine intravenöse verbareichte Antibiotikagabe therapiert werden. Allerdings konnten die in 2019 im New England Journal of Medicine (NEJM) veröffentlichen Ergebnisse der POET-Studie[6][7] zeigen, dass für eine ausgewählte Patientengruppe die Moglichkeit der Oralisierung gegeben scheint:
- kleine Vegetationen
- rasches und gutes Ansprechen der intravenösen Antibiotikatherapie (mind. 10 Tage iv, Median laut Studie bei 17 Tagen)
- Fehlen paravalvulärer Komplikationen)
Zur oralen Sequenztherapie sollte eine Kombination aus zwei Antibiotika mit einer hohen oralen Bioverfügbarkeit eingesetzt werden.
empirische Therapie
empirische Therapie | ||||
---|---|---|---|---|
Substanz | Dosierung | Dauer | Kommentar | |
Nativklappen IE | Ampicillin plus |
6x 2g iv | 4-6 Wo. | Ampicillin ohne BLI dafür aber in höherer Dosierung |
Flucloxacillin plus |
6x 2g iv | 4-6 Wo. | Dosisanpassung, wenn GFR < 10, dann Dosis um 50% reduizieren | |
Gentamicin | 1x tgl. 3mg/kg KG i.v. | 4-6 Wo. | Talspiegelkontrolle | |
Alternative bei Penicillin Allergie |
Vancomycin plus |
30 (-60) mg/kg KG in 2 ED | 6 Wo. | Dosierschema Vancomycin Vancomycin signifikant schlechtere Wirksamkeit als ß-Laktam-Antibiotika |
Gentamicin | 1x tgl. 3mg/kgKGi.v. | 6 Wo. | Talspiegelkontrolle | |
PVE/nosokomiale IE | Flucloxacillin plus |
6x 2g iv | 6 Wo. | Dosisanpassung, wenn GFR < 10, dann Dosis um 50% reduzieren |
Gentamicin plus |
1x tgl. 3mg/kgKGi.v. | 6 Wo. | Talspiegelkontrolle | |
Rifampicin | 1x 600mg i.v. oder 2x 450 mg p.o. |
6 Wo. | nie als Mono-Therapie |
|
Therapie bei Staphylokokken (MSSA)
Therapie bei MSSA und sensiblen KNS | ||||
---|---|---|---|---|
Substanz | Dosierung | Dauer | Kommentar | |
Nativklappen IE | Flucloxacillin | 6x 2g iv | 4-6 Wo. | Dosisanpassung, wenn GFR < 10, dann Dosis um 50% reduzieren |
Alternative bei Penicillin Allergie |
Cefazolin oder |
3x 2g iv | 4-6 Wo. | |
Vancomycin oder |
30 (-60) mg/kg KG in 2 ED iv | 4-6 Wo. | Dosierschema Vancomycin Vancomycin signifikant schlechtere Wirksamkeit als ß-Laktam-Antibiotika | |
Dabtomycin | 1x 10-12mg/kg KG/d iv | 4-6 Wo. | Nicht mit Simvastatin verabreichen, wöchentliche CK Bestimmung | |
PVE/nosokomiale IE | Vancomycin plus |
30 (-60) mg/kg KG in 2 ED | 6 Wo. | Dosierschema Vancomycin Vancomycin signifikant schlechtere Wirksamkeit als ß-Laktam-Antibiotika |
Gentamicin plus |
1x tgl. 3mg/kg KG iv | 2 Wo. | Talspiegelkontrolle | |
Rifampicin | 1x 600mg i.v. oder 2x 450 mg p.o. |
6 Wo. | nie als Mono-Therapie |
Aminoglykoside werden bei Nativklappen Endokarditis durch Staphylokokken nicht mehr empfohlen, weil ihr klinischer Nutzen nicht nachgewiesen werden konnte, aber die Nierentoxizität erhöht ist [8] |
Vancomycin (Glykopeptide) sind ß-Laktam-Antibiotika signifikant unterlegen[9]. Alternativen: Daptomycin und Teicoplanin |
Bei isolierter rechtsseitiger Nativklappen-Endokarditis kann eine Therapie für 2 Wochen ausreichend sein |
Therapie bei MRSA
Therapie bei MSSA und sensiblen KNS | ||||
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Substanz | Dosierung | Dauer | Kommentar | |
Nativklappen IE | Vancomycin oder |
30 (-60) mg/kg KG in 2 ED iv | 4-6 Wo. | Dosierschema Vancomycin Vancomycin signifikant schlechtere Wirksamkeit als ß-Laktam-Antibiotika |
Daptomycin | 1x 10-12mg/kg KG/d iv | 4-6 Wo. | Nicht mit Simvastatin verabreichen und wöchentliche CK messen | |
PVE/nosokomiale IE | Vancomycin plus |
30 (-60) mg/kg KG in 2 ED | 6 Wo. | Dosierung und Talspiegel siehe Anwendungshinweise |
Gentamicin plus |
1x tgl. 3mg/kg KG iv | 2 Wo. | Talspiegelkontrolle | |
Rifampicin | 1x 600mg i.v. oder 2x 450 mg p.o. |
6 Wo. | nie als Mono-Therapie |
Enterokokken und Penicillin-resistente Streptokokken
Therapie Beta-Lactam und Gentamicin sensiblen Erreger | ||||
---|---|---|---|---|
Substanz | Dosierung | Dauer | Kommentar | |
Nativklappen IE | Ampicillin plus |
4x 4g/d iv | 4-6 Wo. | Ampicillin ohne BLI dafür aber in höherer Dosierung |
Gentamicin | 1x tgl. 3mg/kg KG iv | 2-6 Wo. | Talspiegelkontrolle | |
Nativklappen IE bei high-level Gentamicin Resistenz |
Ampicillin plus |
4x 4g/d iv | 4-6 Wo. | Ampicillin ohne BLI dafür aber in höherer Dosierung |
Ceftriaxon | loading dose: 2x2g iv dann 1x 2g iv |
2-6 Wo. | ||
PVE/nosokomiale IE | Ampicillin plus |
4x 4g/d iv | 6 Wo. | Ampicillin ohne BLI dafür aber in höherer Dosierung |
Gentamicin | 1x tgl. 3mg/kg KG iv | 6 Wo. | Talspiegelkontrolle |
Therapie Beta-Lactam Resistenz oder Allergie | ||||
---|---|---|---|---|
Substanz | Dosierung | Dauer | Kommentar | |
Nativklappen IE | Vancomycin plus |
30 (-60) mg/kg KG in 2 ED iv | 6 Wo. | Dosierschema Vancomycin Vancomycin signifikant schlechtere Wirksamkeit als ß-Laktam-Antibiotika |
Gentamicin | 1x tgl. 3mg/kg KG iv | 6 Wo. | Talspiegelkontrolle |
Streptokokken
Therapie bei Penicillin-empfindlichen Stämmen (MHK ≤ 0.125mg/L) | ||||
---|---|---|---|---|
Substanz | Dosierung | Dauer | Kommentar | |
Nativklappen IE | Penicillin G oder |
6x 4 Mio IE iv | 4 Wo. | |
Ceftriaxon | 1x 2g iv | 4 Wo. | ||
bei Penicillin Allergie | Vancomycin | 30 (-60) mg/kg KG in 2 ED iv | 4 Wo. | Dosierschema Vancomycin Vancomycin signifikant schlechtere Wirksamkeit als ß-Laktam-Antibiotika |
bei PVE/nosokomiale IE | Therapie wie bei Nativklappen IE, Therapiedauer aber 6 Wochen |
Penicillin- sensible Stämme bei erhöhter Dosis (MHK 0.25-2mg/L) | ||||
---|---|---|---|---|
Substanz | Dosierung | Dauer | Kommentar | |
Nativklappen IE | Penicillin G oder |
6x 4 Mio IE i.v. oder 24 Mio IE per Dauerinfusion |
4 Wo. | |
Ceftriaxon | 1x 2g iv | 4 Wo. | ||
jeweils plus Gentamicin |
1x tgl. 3mg/kg KG iv | 2 Wo. | Talspiegelkontrolle | |
bei Penicillin Allergie | Vancomycin plus |
30 (-60) mg/kg KG in 2 ED iv | 4 Wo. | Dosierschema Vancomycin Vancomycin signifikant schlechtere Wirksamkeit als ß-Laktam-Antibiotika |
Gentamicin | 1x tgl. 3mg/kg KG iv | 2 Wo. | Talspiegelkontrolle | |
bei PVE/nosokomiale IE | Therapie wie bei Nativklappen IE, Therapiedauer 6 Wochen |
Therapie bei Penicillin-resistenten Stämmen (MHK >2mg/L) | ||||
---|---|---|---|---|
Substanz | Dosierung | Dauer | Kommentar | |
Nativklappen IE | Vancomycin plus |
30 (-60) mg/kg KG in 2 ED iv | 6 Wo. | Dosierschema Vancomycin Vancomycin signifikant schlechtere Wirksamkeit als ß-Laktam-Antibiotika |
Gentamicin | 1x tgl. 3mg/kg KG iv | 6 Wo. | Talspiegelkontrolle |
HACEK-Gruppe
Therapie bei Penicillin-empfindlichen Stämmen (MHK ≤ 0.125mg/L) | ||||
---|---|---|---|---|
Substanz | Dosierung | Dauer | Kommentar | |
Nativklappen IE | Ceftriaxon | 1x 2g iv | 4 Wo. | |
bei Penicillin Allergie | Ciprofloxacin | 2-3x 400mg iv oder 2x 750mg po |
4 Wo. | |
bei PVE/nosokomiale IE | Therapie wie bei Nativklappen IE, Therapiedauer aber 6 Wochen |
Cutibacterium spp.
Therapie bei Penicillin-empfindlichen Stämmen (MHK ≤ 0.125mg/L) | ||||
---|---|---|---|---|
Substanz | Dosierung | Dauer | Kommentar | |
Nativklappen IE | Penicillin G | 6x 4 Mio IE/d iv | 4 Wo. | |
bei Penicillin Allergie | Clindamycin | 3x 600mg iv/po | 4 Wo. | |
bei PVE/nosokomiale IE | Therapie wie bei Nativklappen IE, Therapiedauer aber 6 Wochen |
Quellen
- ↑ Deutsche Gesellschaft für Kardiologie – Herz-und Kreislaufforschung e.V. (2016) ESC Pocket Guidelines. Infektiöse Endokarditis, Version 2015. Börm Bruckmeier Verlag GmbH, Grünwald Kurzfassung der „ESC Guidelines for the management of infective endocarditis“ (European Heart Journal, doi/10.1093/eurheartj/ehv319)
- ↑ Davierwala PM, Marin-Cuartas M, Misfeld M, Borger MA. The value of an "Endocarditis Team".Ann Cardiothorac Surg. 2019 Nov;8(6):621-629. doi: 10.21037/acs.2019.09.03. PMID: 31832352; PMCID: PMC6892719.
- ↑ Li JS, et al. Proposed modifications to the Duke criteria for the diagnosis of infective endocarditis. Clin Infect Dis 2000;30:633
- ↑ https://infektiopedia.de/wiki/Endokarditis
- ↑ Kim SH, Kim KH, Kim HB, Kim NJ, Kim EC, Oh MD, Choe KW. Outcome of vancomycin treatment in patients with methicillin-susceptible Staphylococcus aureus bacteremia. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:192−197.
- ↑ Iversen K, Ihlemann N, Gill SU, Madsen T, Elming H, Jensen KT, Bruun NE, Høfsten DE, Fursted K, Christensen JJ, Schultz M, Klein CF, Fosbøll EL, Rosenvinge F, Schønheyder HC, Køber L, Torp-Pedersen C, Helweg-Larsen J, Tønder N, Moser C, Bundgaard H. Partial Oral versus Intravenous Antibiotic Treatment of Endocarditis. N Engl J Med. 2019 Jan 31;380(5):415-424. doi: 10.1056/NEJMoa1808312. Epub 2018 Aug 28. PMID: 30152252.
- ↑ Pries-Heje MM, Wiingaard C, Ihlemann N, Gill SU, Bruun NE, Elming H, Povlsen JA, Madsen T, Jensen KT, Fursted K, Schultz M, Østergaard L, Christensen JJ, Christiansen U, Rosenvinge F, Helweg-Larsen J, Fosbøl EL, Køber L, Torp-Pedersen C, Tønder N, Moser C, Iversen K, Bundgaard H. Five-Year Outcomes of the Partial Oral Treatment of Endocarditis (POET) Trial. N Engl J Med. 2022 Feb 10;386(6):601-602. doi: 10.1056/NEJMc2114046. PMID: 35139280.
- ↑ Cosgrove SE, Vigliani GA, Fowler VG Jr, Abrutyn E, Corey GR, Levine DP, Rupp ME, Chambers HF, Karchmer AW, Boucher HW. Initial low-dose gentamicin for Staphylococcus aureus bacteremia and endocarditis is nephrotoxic. ClinInfect Dis 2009;48:713–721.
- ↑ Kim SH, Kim KH, Kim HB, Kim NJ, Kim EC, Oh MD, Choe KW. Outcome of vancomycin treatment in patients with methicillin-susceptible Staphylococcus aureus bacteremia. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:192−197.